Ретиноиды часто используются в косметических процедурах и фармакологическом лечении. Они эффективны, но также вызывают побочные эффекты, уровень опасности которых варьирует от легкой (сухая кожа) до очень серьезной (тератогенность). Поэтому решение о лечении ретиноидами всегда должен принимать только врач. К сожалению, именно побочные эффекты часто становятся поводом для прекращения лечения очень эффективными препаратами.

Содержание показать

Что такое ретиноиды

Ретиноиды — группа органических химических соединений, проявляющих свойства, характерные для витамина А. Ретиноиды используются в косметологии так как действительно помогают улучшить внешний вид и дают удовлетворительный эффект в борьбе с кожными заболеваниями.

Поколения ретиноидов:

Природные моноароматические, действующие неселективно. В группу входят: ретинол, третиноин, изотретиноин, алитретиноин;
Моноароматические ретиноиды, синтетические аналоги. Это ацитретин, этиретинат, мотретинид;
Полиароматические ретиноиды, характеризующиеся селективным рецепторным действием. Это бексаротен, адапален, аротиноид, тазаротен.
Ппроизводные пирона: селетиноид G, трифаротен.

Когда назначают ретиноиды?

По результатам опросов, многие люди считают, что внешний вид связан с успехом в личной жизни и профессиональной среде. На самооценку влияют средства массовой информации, распространяющие идеальный имидж успешных людей. В рекламе это всегда здоровый человек с красивой, гладкой кожей и роскошными волосами. Стремление к красоте и желание получить максимально быстрые результаты подпитывают спрос на эффективные продукты и процедуры, в число которых входят ретиноиды.

Витамин А широко используется в косметологии как средство, восстанавливающее кожу, уменьшающее морщины и изменение цвета у пожилых людей, а также как увлажняющее и противоугревое у людей с акне. В медикаментозном лечении используются различные виды ретиноидов.

Ретиноиды работают в разных направлениях, в частности:

препятствуют чрезмерной пролиферации деления клеток и ускоряют этот процесс, если он замедлен;
обладают способностью модулировать иммунный ответ.
стимулируют выработку белков эпидермиса при лечении зрелой кожи, влияя на ее плотность;
регулируют тон кожи, регулируя распределение меланина;
обладают способностью уменьшать секрецию кожного сала;
ускоряют регенерацию на медленно заживающих ранах.

Ретиноиды эффективно используют при лечении псориаза, лишая и перхоти. Они играют значительную роль в росте волос, ногтей, костей и формировании зубной эмали.

Таблица 1. Показания к применению ретиноидов

Группа	Патологии
Акне, розацеа	Прыщи вульгарные, розацеа
Папуло-эксфолиативные заболевания	псориаз;отрубевидный лишай;красная перхоть
Генодерматоз с расстройствами кератоза	болезнь Дарье (фолликулярный дискератоз);ихтиоз
Предраковые условия	старческий кератоз;лейкоплакии слизистой оболочки полости рта;пигментная ксеродерма
Пролиферативные заболевания	кератоакантома;кожные формы Т-клеточной лимфомы
Аутоиммунные заболевания:	системная красная волчанка
Вирусные заболевания:	плоские бородавки;контагиозный моллюск

Механизм действия ретиноидов

Первый этап всасывания ретиноидов или провитаминов, вводимых перорально, — растворение в жировой фазе еды. Считается, что только свободные формы витамина абсорбируются через слизистую кишечника, тогда как формы сложных эфиров сначала гидролизуются (в основном в двенадцатиперстной кишке).

В фармакологических дозах ретинол всасывается в клетки кишечника путем простой диффузии, для провитаминов А носитель белок STRA6, стимулируемый ретиноевой кислотой. Он был идентифицирован как специфический рецептор для ретиноид-связывающих белков. После абсорбции энтероцитами ретинол этерифицируется лецитин-ретинилацилтрансферазой) и ацил-CoA-ацилтрансферазой. Основной продукт – ретинилпальмитат (эфир витамина А).

Для транспорта ретиноидов требуются специализированные белки плазмы – RBP, а в цитоплазме – CRBP. Задача белков RBP – связывать ретиноиды и их транспорт, в то время как белок CRBP с ретиноидом создает субстрат для дальнейших процессов в организме и отвечает за транспорт к ядру клетки.

Различают две формы белка CRBP:

CRBP-1 отвечает за надлежащий уровень обычной кислоты в тканях;
CRBP-2 — преобладающая форма в эпидермисе, определяющая действие витамина А в этой области. Этот белок влияет на дифференцировку клеток эпидермиса.

Доказано, что очень высокий уровень белка CRBP-2 (на 800% выше, чем в здоровой коже) наблюдается у пациентов с нарушениями ороговения (псориаз, ихтиоз, болезнь Дарье, красная фолликулярная перхоть и фолликулярный кератоз).

Были выделены специфические рецепторы ретиноидов. Ретиноиды могут связываться с рецепторами триацидов – только RXR (бексаротен), только RAR (третиноин, изотретиноин и тазаротен) или как с RAR, так и с RXR (алитретиноин). Ретиноидные рецепторы неравномерно распределены по организму. В наибольшем количестве они присутствуют в клетках эпидермиса, волосяных фолликулах, клетках иммунной системы (например, клетки Лангерганса) и сальных железах. Их количество варьируется в зависимости от воспалений, заболеваний, текущего состояния цикла развития клеток.

В клетках ретиноид превращается в молекулы, которые связываются с ядерными рецепторами, проявляют свою активность, а затем инактивируются. Требуемое количество лигандов, необходимых для активации правильных путей, невелико, и организм способен контролировать гомеостаз за счет способности инактивировать чрезмерное количество ретиноидов.

Побочные эффекты при применении ретиноидов

Наиболее частые побочные реакции применения ретиноидов: хейлит, сухость кожи и слизистых оболочек, зуд и шелушение кожи. Наиболее частые системные эффекты: сонливость, головная боль и рвота. Все больше внимания уделяется также побочным эффектам психического здоровья. Однако в этом направлении необходимы дальнейшие исследования.

Метаболизм ретиноидов происходит в основном в печени. Доказано, что длительный прием или применение высоких доз этих препаратов приводит к нарушению функции печени и повреждению кроветворной системы. Ретиноиды увеличивают концентрацию триацилглицеринов и общего холестерина в крови, а также снижают концентрацию ЛПВП – фракции липопротеинов высокой плотности. Они также участвуют в метаболизме глюкозы, участвуя в распознавании сигнала секреции инсулина.

При передозировке в 20-40% случаев можно ожидать гипертриглицеридемию, и в 30% — гиперхолестеринемию. Большему риску подвержены люди с предрасполагающими факторами: ожирение, наличие нарушений в семейном анамнезе, курение, диабет, гормональная контрацепция. Эти изменения зависят от дозы и обычно возвращаются через 2 месяца после окончания лечения.

Побочные эффекты ретиноидов можно наблюдать в большинстве систем организма человека.

Таблица 2. Системные побочные эффекты ретиноидов

Система	Побочные эффекты
Кровь и лимфатическая система	нарушения свертывания крови, легкие синяки, кровотечения;нарушения эритроцитов и белых кровяных телец;увеличенные лимфатические узлы
Нервная система	головная боль, сонливость;судороги;легкая внутричерепная гипертензия
Глаза	конъюнктивит, блефарит;сухость и раздражение глаз;нарушение зрения в темноте (редко);цветовая слепота;чувствительность к свету;помутнение роговицы, катаракта
Органы чувств	нарушение слуха (редко)
Дыхательная система	сухость в носу, кровотечение, ринофарингит;сухость в горле, приводящая к охриплости
Пищеварительная система	сильная боль в животе с возможной геморрагической диареей;тошнота и рвота;панкреатит;желудочно-кишечное кровотечение;колит и илеит;повышение уровня печеночных ферментов;гепатит (пожелтение кожи и глаз, усталость)
Экскреторная система	воспаление почек, протеинурия или гематурия
Костно-мышечная система	боль в спине, мышцах и суставах;разрушение мышечной ткани
Нарушения обмена веществ	диабет;повышение холестерина и триглицеридов
Иммунная система	аллергические реакции (сыпь, зуд, отек);анафилаксия.
Психические расстройства	перепады настроения, уныние, депрессия;нарушения сна;колебания веса и аппетита;проблемы с концентрацией внимания;агрессия

Согласно Европейской директиве (2001/83 / EC), перед назначением пероральных ретиноидов необходимо проверить уровень липопротеинов в крови и ферменты печени. Анализы повторяют через месяц терапии и последовательно каждые 3 месяца. При трехкратном превышении нормы терапию прекращают.

Применение ретиноидов у женщин детородного возраста

Основное нежелательное действие этой группы препаратов – тератогенность (вредное воздействие на плод. Ретиноиды категорически нельзя применять беременным женщинам, поэтому перед терапией производными витамина А должна назначаться надежная и длительная контрацепция.

Продолжительность периода отмены зависит от типа используемого ретиноида:

Ацитретин. Контрацепция начинается за 4 недели до начала фармакотерапии и заканчивается через 3 года после ее завершения.
Изотретиноин. Контрацепция назначается за месяц до леччения и длится ещё 1-2 месяца после окончания фармакотерапии.

У беременных, особенно в первом триместре, использование производных витамина А приводит к серьезным повреждениям плода:

черепно-лицевым дефектам (гидроцефалия, микроцефалия);
микрофтальмии (маленькие глаза);
дефектам наружного уха;
порокам сердечно-сосудистой системы;
порокам ЦНС.

Человеческие эмбрионы более чувствительны, чем другие виды, из-за медленного выведения ретиноидов из организма.

Кожные проблемы при применении ретиноидов

Хотя ретиноиды в основном используются для борьбы с дерматологическими проблемами, их передозировка или одновременное воздействие на кожу ультрафиолетового и рентгеновского излучения может вызвать эффект, противоположный ожидаемому.

Наиболее частые побочные эффекты ретиноидов при местном и пероральном применении сухость кожи и слизистых оболочек и хейлит, проявляющийся в 90% случаев. Это явление — показатель для дерматологов с точки зрения эффективности лекарств.

Уровень тяжести побочек зависит от дозы и от типа применяемого препарата. Чаще всего проблемы проявляются при применении изотретиноина или ацитретина. Изотретиноин подавляет секрецию кожного сала даже в самых маленьких дозах. Ацитретин обладает этим свойством только в более высоких концентрациях.

Нарушения секреции кожного сала, повреждение рогового слоя и защитного барьера кожи, а также значительное повышение чувствительности к ультрафиолетовому излучению приводят к изменениям эпидермиса с последующим хейлитом, чрезмерной сухостью слизистых оболочек и кожи рук и ног. Нарушение образования корнеоцитов на поверхности губ, в отличие от окружающей кожи, может привести к нарушению барьерной функции этой области.

Изменения во рту начинают проявляться от нескольких дней до нескольких недель после начала лечения. Ученые разработали шкалу, определяющую степень тяжести хейлита во время терапии ретиноидами – ICGS (Isotretinoin Cheilitis Grading Scale). Она состоит из оценки четырех элементов: эритемы, шелушения эпидермиса, трещин и воспаления губ. Для каждого из них используется оценка от 0 до 3, где:

0 означает отсутствие изменений;
1 – легкие изменения;
2 – умеренные изменения;
3 – расширенные изменения.

Для улучшения состояния можно использовать масло примулы вечерней, содержащее гамма-линоленовую кислоту и улучшающее гидратацию кожи. Эффективность препарата доказана клинически. Также есть исследования по эффективности препаратов с гиалуроновой кислотой и нестероидных противовоспалительных средств.

Помимо хейлита, в 30% случаев у больных наблюдается гиперкератоз слизистых оболочек и носовое кровотечение, у 15% пациентов — синдром сухого глаза. Другие побочные эффекты: выпадение волос и повреждение кожи.

Чтобы избежать осложнений, связанных с сухостью кожи и слизистых оболочек, нужно с начала лечения использовать смягчающие средства и увлажняющие глазные капли, а также воздержаться от использования контактных линз. В случаях очень сильной и обширной сухости приходится уменьшать дозу лекарства на 25%.

Психические нарушения

Наиболее частые доказанные побочные эффекты ретиноидов, связанные с расстройствами настроения: бессонница, головные боли и раздражительность. Пациенты не всегда сообщают об этих симптомах, так как не считают их следствием использования фармацевтических препаратов.

Более серьезные психические нарушения спорны. Психоневрологический эффект витамина А в виде депрессивных изменений, был описан в 1950-х г., когда было замечено, что симптомы исчезают либо сразу после прекращения приема ретиноидов, либо через пару месяцев. Но неизвестно, что приводит к депрессии и уходу симптомов — само лечение или визуальные результаты. Естественно, что положительное воздействие ретиноидов повышает самооценку, что положительно влияет на самочувствие. А возникновение депрессии или ее обострение может быть вызвано наличием самого акне или другими причинами.

Из-за отсутствия однозначных данных о риске побочных психиатрических эффектов рекомендуется, чтобы люди, использующие ретиноиды, находились под постоянным врачебным наблюдением. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) категорически предостерегает больных от самолечения.

Действие ретиноидов на кожу при наружном применении

Ретиноиды легко проникают в роговой слой, переходят в дерму и подкожную клетчатку. Они ответственны за разрастание живых слоев эпидермиса и отшелушивание рогового слоя. В соответствующих дозах ретиноидные препараты воздействуют на роговой слой и улучшают его состояние, возможно усиление защитной функции эпидермиса, что приводит к общему улучшению состояния кожи.

В дерме ретиноиды усиливают выработку коллагена и эластина за счет способности стимулировать фибробласты. Они защищают коллаген от разрушения, замедляя действие металлопротеиназ. Помимо воздействия на кожу, производные витамина А также влияют на ремоделирование волокон ретикулина и образование новых капилляров в дерме.

Наружное применение ретиноидов способствует подавлению экспрессии толл-подобных рецепторов, замедляет выработку интерлейкинов и интерферонов, а также миграцию Т-лимфоцитов и макрофагов. В результате этих действий рост Propionibacterium acnes снижается.

Таблица 3. Частота побочных эффектов ретиноидов

Частота возникновения побочных эффектов	Побочные эффекты
Очень часто (более чем у 1 из 10 пациентов)	сыпь, сухость, эритема, шелушение, жжение, зуд, раздражение, боль
Часто (менее 1 из 10)	экзема в месте нанесения, эритродемия, генерализованный дерматит, сухость
Нечасто (менее 1 из 100)	контактный дерматит, солнечные ожоги, шелушение, прыщи
Редко (менее 1 из 1000)	жжение
Неизвестна	аллергия, боль в животе, диарея, чувствительность к свету, изменение цвета кожи, отек лица, век

Ученые установили взаимосвязь между действием ретиноидов и дисфункцией кожи. Клетки кожи выделяют нейротрансмиттеры, нейропептиды и гормоны стресса и реагируют на них. Процесс может стимулироваться ультрафиолетовым излучением или другими биологическими, химическими и физическими факторами. Внешние факторы проникают через кожу и взаимодействуют с нейроэндокринной системой.

Также доказано, что стрессовая реакция кожи на вводимые дерматологические препараты может стимулировать гипоталамо-гипофизарную ось надпочечников, что может напрямую влиять на работу мозга.

Токсичность ретиноидов

Провитамин А (каротиноиды) нетоксичны, а вот чистые формы витамина А показывают острую токсичность.

Витамин А деэтерифицируется в просвете кишечника и после включения в липидные мицеллы транспортируется к клеткам кишечника. Там свободный ретинол включается в липидную фазу хиломикронов, попадающих в лимфу и большой круг кровообращения. Небольшая часть ретинола окисляется и затем абсорбируется в виде ретиноевой кислоты через воротную вену.

В печени сложные эфиры ретинола превращаются в ретинол, который затем может связываться с ретинол-связывающим белком и высвобождаться в кровоток, этерифицироваться и превращаться в резервную форму в печени, окисляться и выводиться с желчью.

При передозировке витамина А в кровотоке появляются сложные эфиры ретинола и ретиноевая кислота. Ретиноевая кислота особенно опасна из-за ее сильного влияния на дифференцировку клеток и экспрессию генов Острая токсичность может возникнуть при приеме добавок витамина А и фармакологических средств.

Таблица 4. Симптомы гипервитаминоза А

Возраст, период	Симптомы передозировки ретиноидов

Дети	повышенное внутричерепное давление;задержка или нарушение роста;болезненная припухлость в области голеней;проблемы со слухом;проблемы с остротой зрения;воспаление половых губ
Взрослые люди	повышение давления спинномозговой жидкости; изменение уровня холестерина; увеличение печени; повышенный уровень кальция; утолщение длинных костей; кальцификация мягких тканей; воспаление половых губ
Поздние симптомы	выпадение волос;изменение цвета кожи (желтизна, покраснение);анорексия, тошнота;нарушение координации движений;носовое кровотечение;конъюнктивит;кожный зуд;слабость тела;увеличение определенных органов и желез, например, печени;боль в костях и мышцах;отек тканей над костями

Симптомы тяжелой хронической токсичности проявляются после длительного приема высоких доз витамина А (30 мг ретинола в день) в течение нескольких месяцев.

Риски появления побочных эффектов у пациентов из разных групп

Факторы риска развития побочных эффектов у людей с психиатрическими проблемами сложно определить из-за отсутствия четкой связи между ретиноидами и расстройствами настроения. Это означает, что нет необходимости отказывать в лечении производными витамина А людям с психическими расстройствами. Но важно их информировать о возможных побочных эффектах и отслеживать состояние больного.

Известно, что вероятность развития депрессии во время лечения ретиноидами может быть выше у людей с сильными головными болями, психотическими симптомами, биполярным расстройством и тяжелыми формами акне.

В 2008 году были опубликованы результаты исследований эфира полностью транс-ретиноевой кислоты и полностью транс-ретинола, обладающего большей способностью регенерировать кожу, чем сам ретинол. Благодаря блокированию карбоксильной группы удалось минимизировать уровень токсичности этого препарата. Среди системных эффектов были указаны: сонливость или бессонница, тошнота и головная боль.

Источники

Боярович Х., Пловец А: Влияние витамина А на состояние кожи, 2010;
Брониковска А., Войновска Д.: Применение ретиноидов в дерматологии, 2003;
Мортазави Х., Агазаде Н., Гиаси М.: Обзор трех системных ретиноидов в дерматологии: ацитретина, изотретиноина и бексаротена, 2013;
Колли С.С., Пеконе Д., Пона А., Клайн А., Фельдман С.Р. Актуальные ретиноиды при вульгарных угрях: систематический обзор, 2019;
Ludot M, Mouchabac S, Ferreri F: Взаимосвязь между лечением изотретиноином и психическими расстройствами: депрессия, биполярное расстройство, тревога, психоз и суицидальные риски, 2015;
Бинкли Н., Крюгер Д. Гипервитаминоз А и кости, 2000;
Ребул Е: Поглощение витамина А и каротиноидов энтероцитами: акцент на транспортных белках, 2013;
Бурда-Маларз К. Безопасность фармакотерапии ретиноидами в дерматологии, 2015;
Аллен Л.Х., Хаскелл М.: Оценка потенциала токсичности витамина А у женщин и детей младшего возраста, 2002;
Халил С., Бардавил Т., Стефан С. и др.: Ретиноиды: путь от молекулярных структур и механизмов действия к клиническому применению в дерматологии и побочным эффектам, 2017;
Мадке Б., Шах Х., Сингх А.Л. и др.: Хейлит, вызванный пероральными ретиноидами, 2016;
Mohsen Elewa R, Zouboulis CC: Витамин А и кожа, 2018;
Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P et al.: Изотретиноин и психопатология: обзор, 2009;
Huang YC, Cheng YC: Лечение изотретиноином угрей и риска депрессии: систематический обзор и метаанализ, 2017.

Ретиноиды – механизм действия и побочные эффекты