Паранеопластическая пузырчатка — это кожно-слизистое заболевание, опосредованное паранеопластическим аутоиммунитетом, клинически характеризующееся тяжелым и трудноизлечимым мукозитом и полиморфными кожными высыпаниями, варьирующими от волдырей до лихеноидных поражений.
Что такое паранеопластическая пузырчатка
Паранеопластическая пузырчатка представляет собой вариабельный мультиорганный аутоиммунный синдром с тяжелым кожно-слизистым заболеванием, который обычно развивается на фоне текущего или прошлого лимфоретикулярного новообразования, преимущественно В-клеточных или тимомаподобных новообразований. Это редкое заболевание, составляющее 3-5% всех случаев пузырчатки.
У большинства пациентов (приблизительно две трети), у которых развивается это заболевание, в анамнезе уже были новообразования. Еще у части пациентов, начало паранеопластической пузырчатки может предшествовать диагностике злокачественного новообразования.
Специфические новообразования, связанные с паранеопластической пузырчаткой, включают:
- неходжкинскую лимфому,
- хронический лимфоцитарный лейкоз,
- болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов),
- тимому,
- эпителиальные новообразования,
- саркомы и макроглобулинемию Вальденстрема.
Считается, что заболевание возникает из-за перекрестной реактивности между опухолевыми антигенами и эпителиальными антигенами, вызывая поражения как слизистых оболочек, так и кожи. Антитела к иммуноглобулину G (IgG) развиваются против нескольких антигенов, таких как члены семейств плакина и десмоглеина (десмоплакин I, десмоплакин II, плектин, энвоплакин, периплакин, буллезный пемфигоидный антиген 230, десмоглеин 1 (DSG1), и десмоглеин 3 (DSG3)).
Заболевание чаще всего выявляется у взрослых в возрасте 45–70 лет, поскольку именно в этой возрастной группе чаще всего развивается лимфома. Пациенты с болезнью Кастлемана, как правило, моложе, находятся на втором или третьем десятилетии жизни.
Причины паранеопластической пузырчатки
Было предложено несколько теорий о связи новообразований и паранеопластической пузырчатки. В целом, отмечается, что неопластический процесс вызывает аутоиммунное заболевание, в котором значительную роль играют как гуморальные, так и клеточно-опосредованные иммунные реакции. У каждого отдельного пациента, степень, в которой каждый тип иммунного ответа способствует развитию паранеопластической пузырчатки, может влиять на клиническую картину заболевания.
Гуморальный иммунитет. При паранеопластической пузырчатке обнаружены антитела против нескольких эпителиальных антигенов. Первичные антигенные мишени — десмоплакины, внутриклеточные белки, которые играют важную роль в прикреплении промежуточных филаментов к десмосомальным бляшкам и в адгезии эпидермальных клеток. Обнаружение антител против двух десмоплакинов (периплакина и энвоплакина) считается при этом заболевании наиболее специфичным лабораторным признаком.
Сыворотка больных пациентов также может содержать антитела против десмоплакина I, десмоплакина II, эпиплакина, буллезного пемфигоидного антигена 1, плектина и ингибитора протеазы альфа-2 макроглобулиноподобного-1 (A2ML1). Также у пациентов с паранеопластической пузырчаткой были идентифицированы антитела против десмоглеина 3, десмосомального белка, нацеленного на пузырчатку обыкновенную. Кроме того, отмечалось о редких случаях этого заболевания, при которых антитела против ламинина 332 были обнаружены у пациентов с фолликулярной дендритно-клеточной саркомой.
Продукция антител. Пути, которые приводят к выработке и отложению антител в коже и слизистых оболочках при паранеопластической пузырчатке, недостаточно изучены. Предлагаемые механизмы включают стимуляцию выработки антител за счет индуцированной опухолью иммунной дисрегуляции, а также возникновение перекрестной реактивности между антителами, направленными против опухолевых клеток, и эпителиальными антигенами.
Также может играть роль распространение эпитопов — состояние, при котором повреждение тканей приводит к обнажению антигенов, обычно скрытых от иммунной системы. В таких случаях кожная цитотоксическая или воспалительная реакция, вызванная опухолью, может привести к иммунному обнаружению внутриклеточных антигенов в десмосомах и гемидесмосомах.
Клеточно-опосредованный иммунитет. Отмечается, что наличие клеточных инфильтратов и признаков, соответствующих интерфейсному или лихеноидному дерматиту, в образцах тканей, взятых у пациентов с паранеопластической пузырчаткой, позволяет предположить, что этому заболеванию способствует клеточный иммунитет. В подтверждение этой концепции у пораженных пациентов в эпидермально-дермальном соединении были обнаружены CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, CD56+ естественные клетки-киллеры, а также CD68+ моноциты и макрофаги.
Кроме того, у пациентов с этим заболеванием были отмечены высокие уровни интерлейкина-6 (IL-6), цитокина, который способствует созреванию лимфоцитов, активации цитотоксических Т-клеток и выработке антител. У этих пациентов отмечалось увеличение местной продукции провоспалительных цитокинов интерферона (ИФН)-гамма и фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа.
Дополнительная поддержка роли клеточно-опосредованного иммунитета основана на наблюдении, что клеточно-опосредованные цитотоксические реакции наблюдаются и при других кожных заболеваниях, которые клинически и гистопатологически напоминают паранеопластическую пузырчатку. От этого заболевания клинически трудно отличить кожную реакцию «трансплантат против хозяина», красный плоский лишай и мультиформную эритему.
Клеточная иммунная реакция кожи и слизистых оболочек способствует стимуляции гуморальной иммунной системы. Вызванное воспалением повреждение базального слоя эпителия может привести к иммунному распознаванию обычно скрытых эпителиальных антигенов посредством распространения эпитопов.
Симптомы паранеопластической пузырчатки
Симптомы и признаки включают болезненные поражения кожи и полости рта, вторичные по отношению к пузырькам и буллам, которые образуются и впоследствии разрываются.
При поражении конъюнктивы также наблюдаться сильное раздражение глаз, а также поражения слизистой оболочки пищевода, носоглотки, влагалища и полового члена.
Поражение легких, встречающееся примерно у 90% пациентов, принимает форму облитерирующего бронхиолита, приводящего к одышке.
Диагностическая оценка
Из-за вариабельности клинических проявлений паранеопластической пузырчатки и сходства между этим заболеванием и другими расстройствами, для установления диагноза проводится комбинированная оценка клинических и лабораторных данных.
Ключевые клинические данные, которые позволяют предположить паранеопластическую пузырчатку, — развитие болезненного эрозивного мукозита и полиморфной кожной сыпи на фоне неопластического заболевания. Лабораторные исследования, используемые для подтверждения диагноза, включают световую (оптическую) микроскопию, прямую иммунофлуоресцентную микроскопию и серологические исследования, которые выявляют антитела против эпидермальных белков.
Лабораторное обследование пациентов с подозрительными клиническими данными может выглядеть следующим образом:
- биопсия пораженной кожи или слизистой оболочки для проведения световой микроскопии (обычно пункционная биопсия диаметром 4 мм);
- образец пункционной биопсии кожи или слизистой оболочки на предмет иммунофлуоресцентной микроскопии;
- сыворотка для исследований непрямой иммунофлуоресценции.
Дополнительные серологические тесты, которые иногда используются для диагностики паранеопластической пузырчатки, — иммунопреципитация и иммуноблоттинг.
Для точной диагностики паранеопластической пузырчатки проводится тщательная корреляция клинических и лабораторных данных, поскольку гистологические данные этого заболевания бывают патогномоничными, а иммунофлюоресцентные тесты и исследования непрямой иммунофлуоресценции иногда могут быть отрицательны.
Прямая иммунофлуоресценция. Во многих случаях паранеопластической пузырчатки межклеточно или в зоне базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии могут быть обнаружены IgG или C3.
Результаты прямой иммунофлуоресцентной микроскопии могут быть аналогичны данным обыкновенной пузырчатки и эритематозной (себорейной) пузырчатки. Обыкновенная пузырчатка характеризуется наличием IgG и C3 на поверхности эпителиальных клеток, а эритематозная пузырчатка иногда проявляется отложением IgG и C3 как на поверхности эпителиальных клеток, так и в зоне базальной мембраны.
Оценка основного заболевания. Выбор исследований для оценки основной причины у пациентов с паранеопластической пузырчаткой основан на спектре сопутствующих новообразований. Например, лабораторная оценка может выявить гематологические нарушения, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз или макроглобулинемия Вальденстрема, тогда как рентгенологическая визуализация может помочь в диагностике болезни Кастлемана и лимфом.
Диагностическая оценка основного заболевания включает:
- тщательный сбор анамнеза пациента и физикальное обследование на наличие признаков злокачественного новообразования или лимфопролиферативного заболевания;
- общий анализ крови;
- электрофорез сывороточных белков (лабораторное тестирование, исследующее специфические белки в крови);
- компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и таза.
Гистопатологические данные
Наиболее распространенные гистопатологические обнаружения при паранеопластической пузырчатке – супрабазальный акантолиз, некроз кератиноцитов и лихеноидный интерфейсный дерматит.
Однако гистопатологические данные различаются, часто напоминая другие заболевания, имеющие схожие клинические особенности. Например, в то время как акантолиз обычно считается характерным признаком поражений, напоминающих обыкновенную пузырчатку, в образцах, взятых у пациентов с напряженными буллами, напоминающими буллезный пемфигоид, могут обнаруживаться субэпидермальные трещины.
При кожных поражениях, напоминающих плоский лишай, мультиформную эритему или реакцию «трансплантат против хозяина» часто обнаруживаются эпидермальный дискератоз, вакуолизация базальных кератиноцитов и лихеноидный лимфоцитарный инфильтрат.
Лечение паранеопластической пузырчатки
Лечение пациентов с паранеопластической пузырчаткой заключается в подавлении проявлений заболевания и купировании симптомов.
Первоначальная помощь направлена на лечение суперинфекции, если она присутствует. Могут рекомендоваться компрессы и мазь с антибиотиками для местного применения. Для уменьшения образования поражений, врачом могут быть назначены иммунодепрессанты. В качестве терапии первой линии рассматривается назначение кортикостероидов.
Другие варианты лечения паранеопластической пузырчатки включают плазмаферез, иммунофорез, внутривенное введение гаммаглобулина.
