Плоскоклеточный рак кожи — опасное злокачественное образование, формирующееся из эпителиальных клеток, называемых кератиноцитами, в верхнем слое кожи и/или волосяных фолликулах.
Новообразование чаще всего появляется на участках, регулярно подвергающихся воздействию ультрафиолетовых лучей: на голове, шее, тыльной стороне кистей и предплечий.
Что такое плоскоклеточный рак кожи
Плоскоклеточный рак кожи, относящийся к немеланомным опухолям кожи, представляет собой разновидность кератиноцитарной карциномы, считающейся одним из наиболее распространенных видов онкологических заболеваний с неуклонным ростом заболеваемости.
Новообразование может проявляться в двух формах: in situ (например, болезнь Боуэна) и инвазивной. Значительный фактор риска развития этого типа рака — пожилой возраст, а также:
- длительное воздействие солнечных лучей,
- светлая кожа,
- иммуносупрессия;
- предыдущие диагнозы рака кожи.
Несмотря на то, что большинство случаев плоскоклеточного рака кожи поддаются хирургическому лечению, некоторые из них могут рецидивировать и метастазировать. Заболевание может возникнуть самостоятельно или стать результатом прогрессирования актинического кератоза, также известного как карцинома in situ.
Процесс развития и прогрессирования этого типа опухоли характеризуется мутациями в генах, участвующих в эпидермальном гомеостазе, и рядом изменений, включая эпигенетические модификации, вирусные инфекции и изменения микросреды. Таким образом, развитие плоскоклеточного рака кожи происходит постепенно, проходя через несколько гистологически и патологически определенных стадий.
Дерматоскопия и отражательная конфокальная микроскопия значительно улучшили точность диагностики этого заболевания. Основной метод лечения инвазивной формы — хирургическое иссечение, а для пациентов, не подходящих для операции как первичный вариант может рассматриваться радиотерапия.
Уровень заболеваемости плоскоклеточным раком кожи и прогноз
Плоскоклеточный рак кожи занимает 2-е место среди немеланомных форм рака кожи (НМРК) после базальноклеточного рака. Уровень заболеваемости этой патологией постоянно растет, главным образом из-за старения населения и повышения внимания к скринингу рака кожи.
Причина образования плоскоклеточного рака кожи — неконтролируемая пролиферация атипичных эпидермальных кератиноцитов, что, как предполагается, результат длительного процесса интраэпидермальной дисплазии.
Развитие опухоли происходит постепенно, проходя через несколько гистологических и патологических стадий, начиная с актинического кератоза (АК) и заканчивая инвазивной формой рака. Хотя плоскоклеточный рак кожи редко метастазирует, он может вызывать локальное разрушение кожи, затрагивающее также мягкие ткани, хрящи и кости.
В целом, при своевременном обнаружении прогноз при этом заболевании хороший, а пятилетняя выживаемость составляет более 90%. Предрасполагающие факторы, связанные с этиопатогенезом, включают воздействие ультрафиолетового излучения, фотостарение, возраст, мужской пол, иммуносупрессию, курение и определенные генетические факторы.
Отмечено несколько гистопатологических форм плоскоклеточного рака кожи, и каждая из них имеет определенный прогноз.
Хотя хирургическое иссечение – основной метод лечения инвазивной формы этого рака, для неинвазивных форм доступны другие методы:
- кюретаж,
- электродесикацию,
- криохирургию,
- лазеры,
- фотодинамическую терапию.
Хирургическое иссечение обеспечивает хороший прогноз с показателями излечения более 90%. У пациентов, которые не могут перенести хирургическое вмешательство (например, при местнораспространенном заболевании), в качестве основного метода лечения может рассматриваться лучевая терапия (ЛТ).
Обширные исследования патогенных механизмов плоскоклеточного рака кожи выявили несколько фармацевтических мишеней. Многоступенчатый процесс, приводящий к развитию и прогрессированию заболевания, характеризуется мутациями в генах, участвующих в эпидермальном гомеостазе, а также изменениями, включая эпигенетические модификации, вирусные инфекции и изменения микросреды.
Идентификация нескольких лекарственных мишеней позволила разработать новые системные терапии, включая иммунотерапию, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), химиотерапию и электрохимиотерапию. Например, в качестве системного лечения метастатического и местнораспространенного заболевания, не поддающегося хирургическому лечению или лучевой терапии, в США и Европе одобрен ингибитор иммунных контрольных точек — цемиплимаб.
Адъювантная терапия представляет собой дополнительное лечение, которое назначается после полного хирургического удаления опухоли для снижения риска рецидива.
Предрасполагающие факторы
Этиология плоскоклеточного рака кожи сложна и связана с множеством факторов, включая экологические, иммунологические и генетические.
Один из основных предрасполагающих факторов заключается в длительном воздействии УФ-излучения (ультрафиолетового излучения), как солнечного, так и искусственного, полученного в соляриях. Заболевание чаще встречается среди пожилых пациентов, составляя 80% случаев у людей старше 60 лет, и преимущественно поражает мужчин. Также важный предрасполагающий фактор — светлый цвет лица.
Риск развития плоскоклеточного рака кожи в основном обусловлен общим накоплением УФИ в течение жизни, в то время как интенсивное солнечное излучение повышает риск базально-клеточного рака (BCC).
Также с повышенным риском развития рака кожи связано использование соляриев, особенно в молодом возрасте (<25 лет). Кроме того, более высокому риску могут быть подвержены пациенты, прошедшие лечение кожных заболеваний псораленом и ультрафиолетом А (PUVA).
К другим предрасполагающим факторам относятся инфекции подтипов вируса папилломы человека рода бета (ВПЧ-бета), курение и иммуносупрессия. Более высокие показатели заболеваемости наблюдались у людей с инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
Инвазивный плоскоклеточный рак кожи может развиться как самостоятельная опухоль или на основе уже существующей in situ (болезнь Боуэна), а также на участках кожи, хронически подвергающихся воздействию солнца или воспалению. Предполагается, что этому типу рака способствует длительное кожное воспаление, например, наблюдаемое при хронических ранах, ожогах, рубцах, язвах или свищевых ходах.
Кроме того, предыдущая история этого заболевания представляет собой фактор риска для развития других видов рака кожи, включая меланому. В исследованиях было показано, что у пациентов с плоскоклеточным раком кожи вероятность развития последующего рака этого типа, базально-клеточного рака или меланомы составляет соответственно 13,3%, 15,9% и 0,5% (0,3–0,6%). Также проведенное изучение показало, что у пациентов с немеланомным раком кожи (NMSC) относительный риск (RR) меланомы составляет 6,2 по сравнению с контрольной группой, а риск меланомы особенно высок у пациентов, у которых был немеланомный рак кожи до 40 лет (RR 25,1).
Также к развитию плоскоклеточного рака кожи могут предрасполагать некоторые генетические состояния, включая рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз, альбинизм, пигментную ксеродерму, анемию Фанкони и синдром Линча/синдром Мьюира–Торре.
Клинические признаки
Плоскоклеточный рак кожи отличается разнообразием клинических проявлений, зависящих от его анатомического расположения и подтипа:
- Болезнь Боуэна (ББ). Это заболевание, также известное как плоскоклеточный рак кожи in situ, обычно проявляется в виде красной, четко очерченной и шелушащейся бляшки. Чаще всего она встречается на коже головы, шеи и в области конечностей, подвергающихся воздействию солнца. Примерно 5% случаев новообразований переходят в инвазивную форму.
- Эритроплазия Кейра. Это особая форма плоскоклеточного рака кожи, возникающая на половом члене. Она характеризуется бархатистым эритематозным поражением.
- Кератоакантома (КА). Также рассматривается как подтип плоскоклеточного рака кожи. Она наиболее распространена среди мужчин в возрасте 60 лет. Развитие заболевания связано с воздействием ультрафиолетового излучения, а также с воздействием ВПЧ, иммунодефицитом и аномалиями репарации ДНК. Кроме того, кератоакантома может возникать из-за рубцов, травм и лазерной шлифовки. Описано развитие множественных образований у пациентов с наследственными синдромами, включая синдром Мюира-Торре и Виттена-Зака. Основная клиническая особенность кератоакантомы — спонтанная регрессия после быстрого роста.
- Инвазивный плоскоклеточный рак. Обнаруживается на коже, подвергавшейся воздействию солнца, и обычно проявляется в виде стойкой язвы или незаживающей раны. По статистике, до 55% всех случаев этих образований развивается на голове и шее, в то время как тыльная поверхность рук и предплечий поражается в 18% случаев. Ноги, спина и верхние конечности поражаются соответственно в 13%, 4% и 3% случаев. Однако инвазивный плоскоклеточный рак кожи может поражать любую анатомическую область, включая губы, анус и гениталии.
Клинические признаки этого типа рака во многом зависят от степени дифференциации поражения.
С одной стороны, хорошо дифференцированный инвазивный плоскоклеточный рак кожи проявляется в виде чешуйчатых узлов или бляшек.
С другой стороны, плохо дифференцированные образования обычно проявляется в виде мягких, изъязвленных или геморрагических поражений:
- Язва Маржолена. Это особый тип плоскоклеточного рака кожи, развивающегося на ожоговой ране, обычно на нижних конечностях. На момент постановки диагноза в 32% случаев этого заболевания выявляются метастазы в лимфатические узлы. Кроме того, в 27% случаев отмечалось о наличии отдаленных метастазов.
- Плоскоклеточный рак кожи, связанный с ВПЧ. Как правило, проявляется в виде новой или увеличивающейся бородавки на генитальных и околоногтевых участках. Пациенты часто отмечают об истории рефрактерных бородавок.
В зависимости от распространения плоскоклеточный рак кожи классифицируют как обычный первичный или распространенный. Обычная первичная форма представляет собой не метастатические опухоли, легко удаляемые хирургическим путем. В зависимости от имеющихся рисков рецидива их можно дополнительно разделить на образования низкого и высокого риска. Факторы высокого риска включают несколько клинических и патологических переменных, включая размер и расположение поражения, плохо определенные границы и быстрорастущую опухоль.
Гистологические данные
Описано несколько подтипов плоскоклеточного рака, развивающегося в слоях кожи. Этот вид рака может метастазировать, распространяясь в различные части тела, включая лимфатические узлы, легкие, кости, головной мозг и средостение (относится к комплексу органов, имеющих локализацию между правой и левой плевральными полостями).
Некоторые гистопатологические параметры могут быть связаны с повышенным риском метастазирования, включая более глубокую инвазию кожи, поражения более 2 см в диаметре и периневральную инвазию. По этим причинам ключевую роль в лечении этого злокачественного новообразования играет точный гистологический диагноз.
Болезнь Боуэна — это интраэпидермальная карцинома с атипией кератиноцитов на всех уровнях эпидермиса (in situ). Основные гистологические признаки — паракератоз, гиперкератоз эпидермиса, характеризующийся нарушением созревания атипичных кератиноцитов во всех слоях эпидермиса, ороговение отдельных клеток, плеоморфизм ядер, атипичные митозы и многоядерные опухолевые клетки.
Базальный слой обычно не изменяется. В кератиноцитах могут наблюдаться педжетоидные изменения, в то время как в других случаях они демонстрируют обширные явные клеточные изменения. В папиллярной дерме часто можно обнаружить смешанный воспалительный инфильтрат, характеризующийся наличием лимфоцитов и плазматических клеток.
Кератоакантома — представляет собой симметричную и ограниченную пролиферацию кератиноцитов с центральной роговой пробкой и эпидермисом, распространяющимся на опухоль. Новообразование классифицируют как высокодифференцированный плоскоклеточный рак кожи. Кератоакантома характеризуется быстрым ростом и тенденцией к спонтанному разрешению.
Хотя некоторые эксперты считают, что кератоакантома — это уникальное образование, другие рассматривают ее как разновидность плоскоклеточного рака кожи.
Инвазивный плоскоклеточный рак кожи — это злокачественное новообразование эпителия, характеризующееся атипичными кератиноцитами с локальным деструктивным ростом и повышенным риском метастазирования. Гистологически поражение в основном характеризуется атипичными и дискератотическими кератиноцитами с гиперхромными и плеоморфными ядрами с митозами.
Что лежит в основе развития плоскоклеточного рака кожи
В патогенезе плоскоклеточного рака кожи важную роль играет сложная сеть нерегулируемых сигнальных путей. Поражения актинического кератоза и плоскоклеточного рака кожи – результат многоэтапного процесса, включающего мутации в генах, отвечающих за эпидермальный гомеостаз и способствующих неконтролируемой пролиферации атипичных кератиноцитов.
Однако подобные мутации также могут быть обнаружены в нормальных кератиноцитах, главным образом в коже, постоянно находящейся на солнце. Следовательно, способствовать развитию и прогрессированию этого вида рака могут другие факторы, включая эпигенетические модификации, вирусные инфекции или изменения микросреды.
Генетические мутации. Плоскоклеточный рак кожи считается одним из видов рака с самой высокой частотой мутаций. Наиболее распространенные мутантные гены относятся к путям, участвующим в регуляции клеточного цикла, апоптозе, дифференцировке и передаче сигналов митогенеза/выживания.
Регуляция клеточного цикла и апоптоз. Наиболее часто изменяемый ген при плоскоклеточном раке кожи – ген TP53, кодирующий белок-супрессор опухоли p53. p53 – это фактор транскрипции, имеющий важное значение в поддержании стабильности генома. После нескольких клеточных стрессов р53 регулирует экспрессию генов-мишеней и, следовательно, вызывает остановку клеточного цикла, апоптоз, репарацию ДНК или изменения в метаболизме.
Инактивация p53 при плоскоклеточном раке кожи в основном обусловлена мутациями генов или взаимодействиями с вирусными белками, включая HPV E6. Миссенс-мутации «горячих точек» в основном характеризуются УФ-сигнатурой (т.е. переходами C > T или CC > TT), которые позволяют кератиноцитам предотвращать апоптоз и способствовать клональной экспансии мутировавших клеток TP53.
Мутация в последовательности TP53 считается ранним событием в патогенезе плоскоклеточного рака кожи, встречается в 54-95% случаев и ответственна за большую нестабильность генома этих опухолей. Такие мутации регистрируются как при ранних поражениях, включая актинический кератоз и болезнь Боуэна (7-48% образцов), так и при метастатических формах рака. Примечательно, что нормальная кожа человека, особенно на участках, подверженных воздействию солнца, у стареющих людей содержит скопления клеток эпидермиса с мутациями TP53, которые со временем могут увеличиваться в размерах.
При метастатических опухолях была обнаружена более высокая частота мутаций по сравнению с первичными поражениями (85% против 54%; р < 0,002), что согласуется с функцией р53 также в отношении прогрессирования рака.
Ген локуса CDKN2A и путь pRb
Ген локуса CDKN2A кодирует два альтернативно сплайсированных белка, p16INK4a и p14ARF, ингибирующих прогрессирование клеточного цикла и пролиферацию по путям развития ретинобластомы (pRb) и p53 соответственно. После митогенных стимулов циклин D1 способствует переходу фазы G1 в фазу S, активируя циклинзависимую киназу 4 (CDK4) или CDK6. Эти киназы фосфорилируют pRb, таким образом индуцируя диссоциацию pRb-E2Fs и транскрипцию генов-мишеней E2F.
p16INK4a считается геном-супрессором опухолей, поскольку он напрямую связывает CDK, ингибируя их киназную активность, предотвращая фосфорилирование pRb и E2F-опосредованную транскрипцию и, следовательно, вызывая блокаду клеточного цикла. p14ARF — это ген-супрессор опухолей, индуцируемый в ответ на повышенную митогенную стимуляцию и способный ингибировать HDM2, образуя стабильный комплекс. Функции HDM2 заключаются в связывании p53 и стимулировании его деградации. Таким образом, p14ARF противодействует HDM2, допуская транскрипционную активность p53, которая приводит к остановке клеточного цикла или апоптозу.
Инактивация локуса CDKN2A может быть вызвана потерей гетерозиготности, точечными мутациями и гиперметилированием промотора и приводит к неограниченному клеточному циклу и неконтролируемому росту клеток. Потеря гетерозиготности или точечные мутации были обнаружены в 21-62% новообразований, тогда как гиперметилирование промотора было выявлено в 35-78% случаев. Мутации CDKN2A наблюдались в 31% метастазов и их первичных опухолях.
pRb — это ген-супрессор опухолей, стабилизирующий конститутивный гетерохроматин за пределами регуляции транскрипции E2F. Однако в нескольких исследованиях отмечалось об инактивации гена RB1.
Предполагается, что сверхэкспрессия циклина D1 — раннее событие в канцерогенезе плоскоклеточного рака кожи, поскольку он был идентифицирован также при актиническом кератозе. В частности, циклин D1 сверхэкспрессируется в 43-46% случаев болезни Боуэна и актинического кератоза и в 60-71% случаев плоскоклеточного рака кожи.
Отмечалось о положительной корреляции между сверхэкспрессией циклина D1 и глубиной инвазии и метастазированием. Однако корреляция между сверхэкспрессией циклина D1 и степенью дифференцировки рака отсутствует.
Обратная транскриптаза теломеразы hTERT
При каждом клеточном делении происходит постепенное укорачивание теломер. Теломераза — это рибонуклеопротеиновый комплекс, синтезирующий теломерную ДНК (гексамеры TTAGGG), необходимую для поддержания длины теломер.
Активация hTERT, считающегося каталитической субъединицей теломеразы, может происходить посредством мутаций промотора (TERTp), создающих новые сайты связывания для семейства факторов транскрипции ETS. Следовательно, активация hTERT увеличивает длину теломер и предотвращает старение или апоптоз мутировавших клеток.
При плоскоклеточном раке кожи были отмечены мутации TERTp (промотор обратной транскриптазы теломеразы) с УФ-сигнатурой. Мутации TERTp чаще встречаются при этом типе рака (50%), чем при болезни Боуэна (20%), что указывает на важную роль в прогрессировании опухоли. Мутации TERTp были обнаружены в 31,6% случаев плоскоклеточного рака кожи, в основном связанного с рецидивирующими и метастатическими поражениями.
Дифференцировка кератиноцитов
NOTCH1 и NOTCH2. Семейство Notch включает однопроходные трансмембранные рецепторы, состоящие из внеклеточного лиганд-связывающего домена с множеством EGF-подобных повторов и внутриклеточного домена, опосредующего транскрипцию генов-мишеней. Ген NOTCH1 считается прямой мишенью р53 и участвует в завершении клеточного цикла и дифференцировке кератиноцитов.
Передача сигналов Notch поддерживает экспрессию фактора транскрипции — регуляторного фактора интерферона 6 (IRF6), способствующего транскрипции генов, связанных с ростом/дифференцировкой. IRF6 также считается мишенью транскрипции p63, которая сдерживает пролиферацию кератиноцитов, индуцируя опосредованную протеасомами деградацию изоформы ΔNp63 в регуляторном контуре с обратной связью.
Эти перекрестные помехи между путями p53 и путями Notch и p63 связывают внешние повреждающие сигналы с контролем баланса дифференцировки и, следовательно, не регулируются во время развития рака.
Наиболее распространенные нарушения передачи сигналов Notch — инактивирующие мутации, аберрации числа копий и потеря гетерозиготности, приводящие к потере функции. Таким образом, Notch считается семейством опухолевых супрессоров. Потеря функции NOTCH1 также может усиливать регуляцию пути Wnt/бета-катенина (Wnt/β-катенина), способствуя развитию опухоли.
Исследование секвенирования экзома выявило мутации NOTCH в 82% случаев при плоскоклеточном раке кожи и в 70% случаев при нормальной коже, что указывает на мутации NOTCH1 и NOTCH2 как на раннее событие в патогенезе этого типа рака.
Ген TP63
Белок p63 вместе со своим гомологом p73 — часть семейства факторов транскрипции p53. Эти белки характеризуются консервативной структурой гена и высокой степенью гомологии последовательностей. TP63 кодирует различные изоформы белка в зависимости от использования альтернативных промоторов (т. е. TAp63 и ΔNp63) или альтернативного сплайсинга, происходящего на С-конце мРНК, что приводит по меньшей мере к шести изоформам (т. е. TAp63α, TAp63β, TAp63γ, ΔNp63α, ΔNp63β и ΔNp63γ).
Изоформа ΔNp63 наиболее экспрессирована в тканях эктодермального происхождения, включая эпидермис, придатки кожи, простой эпителий и тимус. В нормальном эпидермисе ΔNp63 экспрессируется в базальном слое, где он подавляет экспрессию CDKN1A (также известного как p21) и HES1 (участника пути Notch), тем самым поддерживая пролиферацию кератиноцитов.
Предполагается, что измененная экспрессия р63 — общая черта плоскоклеточного рака. р63 участвует в развитии новообразования путем нарушения многочисленных молекулярных сетей, участвующих в регуляции пролиферации, клеточной адгезии, миграции и инвазии. Например, р63 действует как онкоген, усиливающий управляемый Ras онкогенез недифференцированного плоскоклеточного рака кожи. Более того, ΔNp63 также задерживает старение кератиноцитов за счет прямого связывания с промоторами p16INK4a и p19ARF для подавления их экспрессии при развитии рака.
При плоскоклеточном раке кожи белок p63 высоко экспрессируется (70–100% случаев), включая актинический кератоз. В отличие от гена TP53, ген TP63 редко мутирует при раке человека. Однако некоторые генетические и молекулярные изменения (например, нарушение регуляции p53, NOTCH1, IRF6) способны увеличивать экспрессию p63 или усиливать его транскрипционную активность. Экспрессия p63 повышается на периферии опухоли, постепенно снижаясь по направлению к хорошо дифференцированному центру. TP63 был амплифицирован в 24% случаев метастатического плоскоклеточного рака кожи.
Серин-треониновая протеинкиназа RIPK4
RIPK4 — это серин-треониновая протеинкиназа, взаимодействующая с протеинкиназой С-дельта, участвующей в дифференцировке кератиноцитов. RIPK4 частично способствует дифференцировке путем фосфорилирования IRF6. Также сигнальная ось RIPK4-IRF6 может регулировать воспаление посредством экспрессии специфических провоспалительных цитокинов (например, лиганда 5 (CCL5) с мотивом C-C и хемокина 11 (CXCL11) с мотивом C-X-C).
Мутации RIPK4 были обнаружены в нескольких формах плоскоклеточного рака. Рецидивирующие мутации RIPK4 были выявлены в 24% случаев метастатического плоскоклеточного рака кожи.
Методы лечения плоскоклеточного рака кожи
Основная цель лечения плоскоклеточного рака кожи — полное удаление опухоли с максимальным сохранением функциональности и косметических свойств. Большинство новообразований успешно лечатся только хирургическим иссечением.
Хотя хирургический подход считается наиболее эффективным и действенным лечением, для неинвазивного плоскоклеточного рака кожи, такого как болезнь Боуэна, в соответствии с рекомендациями врача могут использоваться другие методы — электродессикация, криохирургия, лазерное лечение, фотодинамическая терапия, радиоволновое воздействие.
